全球ADC药物进入黄金发展期：扎堆研发背后，如何打通技术壁垒？

来源：21世纪经济报道

现在很多药企都在开发ADC药物，全球也不能太盲目。药研ADC的物进药物研发已经发展到第三代了，还出现了双靶向的入黄ADC，他们也确实在疗效上、展期扎堆安全性上存在着一些差异。背后

21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道  ADC（抗体偶联药物）无疑成为了近年肿瘤领域的何打研究热点之一。一方面，通技在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，术壁、全球阿斯利康等中外药企接连展示了ADC药物的药研研究成果；另一方面，默沙东也于近日也传出有意收购ADC企业龙头Seagen，物进加速布局ADC市场。入黄

实际上，展期扎堆随着近年来ADC药物临床研究成果的背后不断披露，入局这一市场的企业不断增加，ADC这一“网红”产品更是引起广泛关注。据数据，近年来多款ADC药物获批上市，市场规模快速增长，2019年至今全球共有9款ADC药物上市，超过此前近二十年之和。2021年全球ADC药物销售额超过50亿美元，2014-2021年均复合增长率约30%。

这主要也是基于ADC相较于化疗药物毒性更可控，新一代ADC取得了显著优于化疗疗法的临床治疗数据。相较传统靶向疗法，ADC进一步拓宽了治疗人群：应用于未被传统靶向疗法覆盖的新靶点；针对老靶点，应用于对传统靶向疗法不响应的患者；针对老靶点，拓展靶点蛋白表达量较低的患者群体。 

此前，黑龙江省肿瘤防治研究所所长、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长张清媛在接受21世纪经济报道记者采访时表示，ADC药物之所以如此受关注，也源于这类药物确实有比较好的疗效。从药物的作用机制来看，更具有特异性，由于抗体携带的药物靶向性更强，携带着细胞毒的药物，往往这个毒素，细胞毒性更强，有高效的杀伤，例如DS-8201，这样的药靶向性到肿瘤细胞，还具有旁观者效应，疗效好，安全性也不错，所以临床特别受到期待。

“现在很多药企都在开发ADC药物，也不能太盲目。ADC的药物研发已经发展到第三代了，还出现了双靶向的ADC，它们也确实在疗效上、安全性上存在着一些差异。我们临床特别希望有疗效更好、安全性更高的药物能上市。”张清媛说。 

ADC药物市场竞争白热化

自2000年辉瑞的ADC药物Mylotarg首次面世至今，ADC药物也成为新药研发的热门赛道，其火热程度可以媲美2018年PD-1单抗刚刚登陆国内时的情形。

根据智慧芽数据统计，截至目前，全球已有13个ADC药物上市，其中从2000-2016年的16年时间中，共计3个ADC药品推向市场，近五年ADC药物已经有累计10个产品推向市场。从国内外企业的研发管线来看，ADC药物已成为全球创新药企布局的重点方向，3-5年可能会迎来新的高峰。从适应症和靶点分布来看，肿瘤是目前聚焦的核心方向，但重心已从血液瘤转向实体瘤，HER2仍然是热门靶点，但新靶点的探索也愈发多样化。

不仅如此，ADC管线交易热度升高，海外药企引进ADC项目更是不断着眼于新靶点或新技术平台。自2013年以来，国内外企业加速布局ADC药物，管线交易数量持续上升。2019年以来数个重磅品种接连刷新交易金额上限。2019年4月，阿斯利康与第一三共达成总额69亿美元的交易，引进新一代HER2 ADC药物Enhertu；2020年9月，吉列德斥资210亿美元收购生物科技公司Immunomedics，该公司旗下拥有First in class ADC药物Trodelvy。此前2019年4月，云顶新耀以8.35亿美元与Immunomedics公司达成独家许可协议，获得Trodelvy在大中华区、韩国及一些东南亚国家和地区的开发、注册和商业化权益。2022年6月10日，国家药监局批准云顶新耀Trop2 ADC疗法注射用戈沙妥珠单抗（Trodelvy；IMMU-132）上市，Trodelvy是全球也是国内首款获批的Trop2 ADC药物。

随着多款重磅品种频出，多款ADC药物销售额屡创佳绩。西南证券统计指出，受益于ADC药物逐步扩大的适应症以及优异的疗效，ADC药物销售屡创佳绩。2021年全球ADC销售额近50亿元美元，2014-2021年均复合增长率约30%。Adcetris于2011年获批，2021年全球销售约12.7亿美元。Kadcyla于2013年获批，2021年全球销售额约21.3亿美元。新一代ADC药物未来增长潜力巨大，Enhertu、Padcev均于2019年获得FDA批准上市，2021年销售额分别为5亿和3.4亿美元，《Nature》预计上述两款药物2026年销售分别将达到62亿美元和35亿美元。

据行业机构统计，目前全球共有400余个ADC在研药物，其中进入临床阶段的超过200个。国内共有170余个ADC在研药物，其中进入临床阶段的近60个。

针对ADC药物研发投入火热，管线数量蓬勃增长的情况，阿斯利康中国副总裁、医学事务部负责人杨海英在接受21世纪经济报道记者采访时指出，随着抗体偶联技术的不断迭代，ADC药物越来越多的潜力在被挖掘。ADC这一领域还有相当多的探索机遇：

一是，ADC是非常好的机制，抗体连接化疗药物，可以把两个经典的、经过多年验证的肿瘤的解决方案整合在一起。但在不同的肿瘤疾病领域，它的靶点生物学特性可能不太一样。有的是蛋白表达水平，有的是基因突变水平，还有的是基因增值水平。所以，我们需要对不同疾病的生物学特性，对于靶点进行更多的探索和研究。

二是，当疾病发生进展的时候，需要通过怎样的方式解决耐药性的问题？ADC联合治疗是一个相当重要的治疗策略。比如ADC连接小分子、连接免疫治疗，这些方面我们未来都需要进行探索。 

三是，双靶点的bispecific antibody（双特异性抗体）被认为是一大趋势。一个肿瘤细胞上可能有不同的靶点，未来如何把不同靶点的驱动基因双抗能够再连接化疗药物，产生更加大的作用。即如何推动双靶点ADC研究发展，未来也可能是一个趋势。 

“医药行业是以科学和研究作为积累的行业，更基于对于疾病领域的认知。这也要求入局者通过不断的科研探索，加深对疾病biomarker（生物标志物）和靶点基因组学更深度的认知，未来开发出更加精准的肿瘤治疗方案，真正帮助到患者，这是需要大家共同关注的问题。”杨海英强调。 

突破技术壁垒成行业趋势

尽管ADC药物市场备受关注，但是对ADC药物毒性的担忧也一度使得这一药物领域备受质疑，如何平衡药物的有效性和安全性也成为临床专家备受关注的一大方向。

张清媛指出，正确的靶标、抗体、连接子，以及有效的载荷，是影响到ADC药物的四个关键因素。一方面，要有一个稳定可靠的连接子，连接抗体、有效载荷，能够让它在血液循环中保持稳定，到达肿瘤细胞内能够迅速裂解，有选择性的把细胞毒载荷传导到肿瘤细胞内，减少不良反应。另一方面，药效足够强的细胞毒药物连到抗体上，这样才能毒性低、疗效好。现在第一代的药物，由于有效载荷效率比较低，达到最大耐受剂量的效果有限。

第二代ADC药物采用了更高的毒素和更稳定的连接子，但连接子不能够“可逆”，所以也影响到了疗效。第三代的ADC应用了更好的技术，能够载的细胞毒分子更多，细胞毒分子更有效，精准度更高，而且是可裂解的连接子，具有旁观效应，疗效高、毒性低，所以这样的一些药物在临床上也会显示出更好的疗效和安全性。此外，不同药物，由于生产技术不一样，可能还存在很大的差异。

“药物的安全性特别重要。如果不安全，在临床上疗效再好也不被欢迎，尤其是那些严重的不良反应。”张清媛认为，我们觉得只有真正给患者带来获益的同时安全可控的药物，才能最终获得药物更好的应用、上市，走向临床。现在ADC药物有独特的作用机制，针对不同靶点的ADC发展很快。我们看到针对HER2的ADC，不单单在乳腺癌、胃癌，HER2基因扩增的实体肿瘤患者，未来可能从这一药物中获益。 

对此，杨海英在接受21世纪经济报道记者采访时也指出，从结构上来看，ADC是一个抗体，通过一个连接子，把化疗药物偶联起来。虽然现在业内抗体偶联药物很多，但不同的抗体偶联的工艺决定了它们的差异非常大。

具体而言：首先，抗体是全部人源性，还是有部分动物源性。本身抗原不一样，免疫的抗原反应也不一样；其次，抗体能否准确地通过靶点识别这些肿瘤细胞，把偶联的化疗药物送进肿瘤细胞里去；再者，连接子是否足够稳定，进入肌体后多久分解，能承载几个化疗药物分子，等等。可见药物分子结构决定了各个点上的差别可能会带来极大的差异。 

我们也看到，ADC药物在HER2低表达的乳腺癌上也有效，未来研发更加有效的ADC药物是未来治疗的方向。不单单是针对HER2，在淋巴瘤治疗领域里也会具有较好的研发前景。不过，在抓住市场情景之前，正如张清媛教授所言，由于ADC结构组成复杂，影响药物临床效果的因素繁多，较高的开发难度带来多重壁垒。因此，企业如何打通技术壁垒也成为一大方向。 

这也解释了包括第一三共、Seagen在内的全球ADC研发巨头们在技术平台上搭建的关键性。据21世纪经济报道记者了解，第一三共DXdADC技术平台很好地平衡了ADC药物疗效和毒性间的矛盾，在linker、毒素和偶联技术上均有所创新，利用该技术平台有六款以上的产品在研，其中Enhertu已经成功的实现商业化。

Seagen独步全球ADC领域20余年，其vc-MMAE平台是目前使用最广泛的ADC技术，手握该技术也使得Seagen股价自2001年上市至2021年最高涨幅达到20倍。在全球已经上市的13款ADC药物中，Seagen参与研发的ADC药物就有3款，其中Adcetris终结了难治性霍奇金淋巴瘤领域40多年治疗方案没有改变的历史，成为霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆。

“有些抗体偶联药物只能连接四个化疗药物分子，有的不仅可以连接八个，还能够很好地控制化疗药物的毒性，进入肿瘤细胞之后可以产生非常好的杀伤作用，同时具有很好的透膜作用，能够再回到肿瘤细胞的细胞膜的表面，形成旁观者效应。”杨海英称，ADC药物分子结构决定了各个链接点的不同可能带来药物的有效性、安全性极大的差异，因此，不同的抗体偶联药物在不同的疾病上，真正的临床效果究竟如何，还是要以临床研究证据作为基本的根据点之一。

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